La historia del Lazarillo de Tormesse abre con Lázaro presentando a su familia: su padre, perseguido por la justicia, ya ha muerto, y él vive con su madre, su padrastro, que es negro, y su hermanastro mulato. Poco después, al padrastro es también ejecutado por robar.Después, Lázaro es puesto al servicio de un ciego, el cual le enseña sus astucias para obtener sustento. El ciego ni siquiera lo alimenta, y además le propina azotes a diario.
En el tratado segundo, Lázaro tiene un amo clérigo, más avaro y egoísta que el anterior. Al descubrir que éste le reservaba solo comida roída por los ratones, el pícaro decide robarle los alimentos y hacerle creer que los culpables son los roedores. El clérigo lo descubre y le da una gran paliza, tras lo cual lo echa.
Lázaro llega a Toledo, donde encuentra a un escudero con apariencia de hombre rico, y se hace su sirviente. Pero, al pasar de los días, descubre que el escudero es, si cabe, más pobre que él, y se pone a pedir limosna y ayuda a las vecinas para alimentarlo. Después, este amo huye dejando a Lázaro al frente de sus deudas, pero los acreedores lo encuentran inocente y lo dejan marchar.
El cuarto amo es un fraile, el cual le regala sus primeros zapatos, pero sólo con intención de hacerlo andar sin descanso. Además, es un fraile muy corrupto y más interesado en las mujeres que en su trabajo. Lázaro se cansará de todo esto y lo abandonará. Su quinto amo es un estafador vendedor de bulas, pero, al cabo, el pícaro se harta de tanto embuste y se va.
En los tratados sexto y séptimo, Lázaro tiene simultáneamente dos amos en cada uno. El primero es un pintor con el que reside muy poco tiempo, y el segundo es un capellán, el cual, con el tiempo, le da que ganar el dinero suficiente para comprarse ropa nueva. Después, en el séptimo tratado, Lázaro deja el oficio y al capellán, y se hace ayudante de un alguacil, al que abandona poco después al encontrar arriesgado el trabajo.
Finalmente, su último amo, el arcipreste de San Salvador, consigue casarlo con una criada suya. Lázaro tiene que aguantar las habladurías posteriores sobre las infidelidades de su mujer (a la que acusan incluso de ser amante del propio arcipreste), pero prefiere defender y creer a su esposa. Poco a poco, y tras celebrar Cortes el Emperador en Toledo, Lázaro va prosperando, al igual que su fortuna.
